(文章轉(zhuǎn)自 VCLS Voisin Consulting)

由于罕見(jiàn)病的特殊性，其患者群體規(guī)模小，并且發(fā)病的原因都不盡相同，需要證明其安全性和有效性需要運(yùn)用一些新的開(kāi)發(fā)技術(shù)和研究手段。

模型引導(dǎo)的藥物開(kāi)發(fā)

模型引導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)（Model-Informed Drug Development，MIDD），應(yīng)用各類數(shù)學(xué)模型進(jìn)行定量分析，從而指導(dǎo)藥物研發(fā)，提高研發(fā)效率。MIDD可應(yīng)用于藥物研發(fā)的各個(gè)階段（至少被列入了25個(gè)FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則），但是由于罕見(jiàn)病患者數(shù)量少和開(kāi)發(fā)者對(duì)于罕見(jiàn)病理解有限，MIDD的應(yīng)用對(duì)罕見(jiàn)病研發(fā)來(lái)說(shuō)有著重要的意義。

MIDD試點(diǎn)項(xiàng)目作為2017年FDA再授權(quán)法案的一部分，其目的是為開(kāi)發(fā)者和FDA提供討論MIDD方法的應(yīng)用場(chǎng)景，包括FDA對(duì)于特定藥物開(kāi)發(fā)的科學(xué)建議。在藥物臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中，尤其是罕見(jiàn)病藥物的臨床開(kāi)發(fā)，定量藥理學(xué)模型、基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)模型、群體藥代動(dòng)力學(xué)模型、藥效學(xué)模型、藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)聯(lián)合模型、暴露-反應(yīng)模型是常見(jiàn)的模型種類。

對(duì)于一些只發(fā)生在兒童身上的罕見(jiàn)病，可以利用非臨床研究中收集的數(shù)據(jù)來(lái)確定臨床試驗(yàn)的劑量。對(duì)于這些特殊疾病，健康成年人的研究結(jié)果數(shù)據(jù)往往不能預(yù)測(cè)患病兒童的藥代動(dòng)力學(xué)或用藥反應(yīng)，并且由于兒童的發(fā)育差異或疾病致命性，導(dǎo)致事實(shí)上沒(méi)有成年患者，也無(wú)法收集成人患者的數(shù)據(jù)，所以首次臨床研究必須在目標(biāo)兒童人群中進(jìn)行。例如神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥2型（CLN2）的α -纖維素酶劑量選擇，開(kāi)發(fā)者使用異速標(biāo)度法非臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用于預(yù)測(cè)兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并最終預(yù)測(cè)適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)劑量。

真實(shí)世界的數(shù)據(jù)和證據(jù)

一般來(lái)說(shuō)，可參與罕見(jiàn)病常規(guī)干預(yù)研究的潛在受試者數(shù)量較少，但常規(guī)的臨床研究需要大量患者的支持。即使得到了這些支持，入組慢也是常見(jiàn)現(xiàn)象，無(wú)論是被隨機(jī)分配到安慰劑組還是標(biāo)準(zhǔn)治療組的，都不太可能引起患者或其家屬的興趣。而另一種研究設(shè)計(jì)是使用基于外部受控真實(shí)數(shù)據(jù)的單臂研究。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)被定義為與患者健康狀況和/或醫(yī)療服務(wù)相關(guān)的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)通常從各種來(lái)源收集，如醫(yī)療記錄、醫(yī)療索賠和賬單數(shù)據(jù)，產(chǎn)品和疾病數(shù)據(jù)庫(kù)，患者產(chǎn)生型健康數(shù)據(jù)（Patient-generated Health Data, PGHD)。真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence, RWE）是從真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data, RWD）分析得出的關(guān)于醫(yī)療產(chǎn)品的使用和潛在益處或風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)。各監(jiān)管機(jī)構(gòu)均發(fā)布了關(guān)于真實(shí)世界研究的指導(dǎo)原則。

在真實(shí)世界數(shù)據(jù)的討論中，一個(gè)重要的區(qū)別是介入性研究和非介入性研究之間的區(qū)別。介入性研究是指根據(jù)研究方案將參與者分配到不同受試組的研究。按照方案進(jìn)行預(yù)先規(guī)定的觀察和分析。隨機(jī)對(duì)照研究通過(guò)對(duì)照組的隨機(jī)分組來(lái)減少偏倚，但可能無(wú)法準(zhǔn)確反映患者在接受當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理時(shí)的實(shí)際治療情況，且耗費(fèi)大量人力，由于病患隨機(jī)分配給安慰劑或?qū)φ战M，入組速度很慢，而且費(fèi)用昂貴。

非介入性研究，也稱為觀察性研究，是指參與者在常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐中接受已上市藥物的研究，按擬定的方案進(jìn)行觀察和分析，無(wú)需干預(yù)入組，并可以與未接受已上市藥物治療的參與者進(jìn)行比較。觀察性研究通過(guò)反映實(shí)際的醫(yī)療實(shí)踐來(lái)補(bǔ)充隨機(jī)對(duì)照介入研究，更容易入組，耗費(fèi)的資金和人力也更少。非介入性研究有助于將新的治療方法引入醫(yī)療實(shí)踐，特別是對(duì)于已獲得加速批準(zhǔn)的產(chǎn)品，并有助于回答藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和患者偏好問(wèn)題。然而，必須注意確保真實(shí)世界的數(shù)據(jù)的可靠性和相關(guān)性，以支持監(jiān)管決策。

疾病自然史研究

目前對(duì)大多數(shù)罕見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)都停留在早期探索階段，疾病自然史信息的缺乏增加了罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的難度，因此，開(kāi)展疾病自然史研究可為罕見(jiàn)病藥物研發(fā)提供豐富的信息。

疾病自然史是指在未做干預(yù)的情況下，疾病從發(fā)生到進(jìn)展，直至穩(wěn)定、痊愈或者惡化并導(dǎo)致個(gè)體死亡或永久性功能喪失的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸全過(guò)程。自然史研究是一項(xiàng)前瞻性觀察性研究，目的是跟蹤疾病的病程，其重點(diǎn)在于疾病本身，而不是任何特定的治療干預(yù)。

通常研究者會(huì)建立一些罕見(jiàn)病患者注冊(cè)/登記數(shù)據(jù)庫(kù)，以病患注冊(cè)登記數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行研究，收集關(guān)于特定疾病的信息，并持續(xù)關(guān)注疾病未來(lái)的發(fā)展。但是由于現(xiàn)有罕見(jiàn)疾病患者注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)自身的局限性，提供的可用并且可靠的疾病自然史非常有限。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心（National Center for advancing translational sciences，NCATS）為罕見(jiàn)病患者注冊(cè)/登記數(shù)據(jù)庫(kù)提供支持，并為該計(jì)劃為如何建立和維護(hù)登記提供指導(dǎo)。國(guó)家罕見(jiàn)病組織（The National Organization for Rare Disorders，NORD）已經(jīng)建立了一個(gè)平臺(tái)來(lái)支持罕見(jiàn)病的登記，以收集確定相關(guān)疾病自然進(jìn)展所需的數(shù)據(jù)。歐盟罕見(jiàn)病專家委員會(huì)也發(fā)布了關(guān)于罕見(jiàn)病患者登記的建議。

自然史研究以多種方式用于罕見(jiàn)疾病藥物開(kāi)發(fā)。了解疾病的全部表現(xiàn)有助于藥品的研究設(shè)計(jì)。疾病早期患者與疾病晚期患者的反應(yīng)可能不同。疾病進(jìn)展速度將有助于確定適當(dāng)?shù)难芯繒r(shí)間以及進(jìn)行評(píng)估的最佳時(shí)間。生物標(biāo)志物和替代終點(diǎn)驗(yàn)證依賴于對(duì)疾病進(jìn)展的理解，最后，自然史研究還可作為臨床研究外部對(duì)照的數(shù)據(jù)來(lái)源。

識(shí)別和開(kāi)發(fā)生物標(biāo)記物

生物標(biāo)志物是客觀測(cè)量和評(píng)估的特征，作為正常生物過(guò)程、致病過(guò)程或治療干預(yù)的藥理反應(yīng)的指標(biāo)。幾乎在每一項(xiàng)臨床研究中都會(huì)使用生物標(biāo)記物。替代終點(diǎn)是一種標(biāo)記，包括實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、x射線圖像、生命體征或其他被認(rèn)為能夠預(yù)測(cè)臨床獲益的測(cè)量，但其本身不屬于臨床獲益的范疇。一些罕見(jiàn)病疾病嚴(yán)重或危及生命，沒(méi)有可用的治療方法，替代終點(diǎn)是藥品開(kāi)發(fā)中的重要工具，但使用替代終點(diǎn)需要生物標(biāo)志物測(cè)試的分析和臨床驗(yàn)證來(lái)證明。

以患者為中心的藥物開(kāi)發(fā)

鑒于可參加罕見(jiàn)病臨床研究的受試者數(shù)量較少，消除患者參與研究的障礙并解決他們的關(guān)切和擔(dān)憂對(duì)研究進(jìn)行非常重要。以患者為中心的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目更有可能引起潛在參與者和研究人員以及支付方的興趣。

以患者為中心的藥物開(kāi)發(fā)（Patient-Focused Drug Development, PFDD）是一種系統(tǒng)的方法，獲得患者的治療和用藥經(jīng)驗(yàn)、感受和想法，并優(yōu)先考慮，將患者提出的意見(jiàn)和建議納入藥物開(kāi)發(fā)和評(píng)估中。PFDD在過(guò)去50年中逐漸被提及，盡管該術(shù)語(yǔ)是在2018年正式由美國(guó)《21世紀(jì)治愈法案》規(guī)定第一次引入，并出臺(tái)了相關(guān)的指導(dǎo)原則。

盡管大多數(shù)安全性和有效性治療方案最初由臨床研究人員評(píng)估，但患者也提供了臨床結(jié)果評(píng)估，如患者報(bào)告結(jié)果（patient reported outcomes, PRO）。關(guān)節(jié)炎治療試驗(yàn)就是一個(gè)例子，該試驗(yàn)依賴于患者訪談或者問(wèn)卷收集的數(shù)據(jù)。然而，PFDD涉及的遠(yuǎn)不止PROs。

多年來(lái)，罕見(jiàn)病患者組織，包括那些致力于罕見(jiàn)病的組織，如NORD，在罕見(jiàn)病患者護(hù)理中發(fā)揮了重要作用。他們組成支持性小組，分享有關(guān)醫(yī)療資源和有益治療的信息，并為治療指南的制定做出了貢獻(xiàn)。除了以罕見(jiàn)病患者為中心的活動(dòng)外，罕見(jiàn)病患者組織還代表罕見(jiàn)病患者面向外部于社會(huì)面進(jìn)行互動(dòng)。罕見(jiàn)病患者權(quán)益倡導(dǎo)組織致力于提高人們對(duì)這些基本上不為人知的疾病的認(rèn)識(shí)，并為研究籌集資金。他們研究人員和制藥公司一起倡導(dǎo)為那些沒(méi)有有效治療方法的疾病開(kāi)發(fā)治療方法。他們還致力于起草立法，使監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)罕見(jiàn)病治療藥品的決定更加透明。

隨著藥品開(kāi)發(fā)的進(jìn)步，除PROs以外的信息收集也取得了進(jìn)展?；颊唧w驗(yàn)數(shù)據(jù)（PED）被定義所有由患者端（但不限于患者本人）提供的有關(guān)患者對(duì)疾病和治療的體驗(yàn)、需求、觀點(diǎn)、偏好等信息。有意義的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)可以作為藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的科學(xué)依據(jù)之一。PROs是PED的一個(gè)例子。PED還包括患者注冊(cè)數(shù)據(jù)、自然史研究數(shù)據(jù)、患者焦點(diǎn)小組報(bào)告、患者調(diào)查數(shù)據(jù)、臨床結(jié)局評(píng)估（clinical outcome assessment, COA）和患者偏好信息（patient preference information，PPI）。

隨著監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)患者有意義的治療效果的越發(fā)關(guān)注，其已經(jīng)制定了一系列指導(dǎo)文件，以改進(jìn)方法確定要調(diào)查哪些患者，以及如何收集高質(zhì)量、可靠和可重復(fù)的患者偏好和臨床數(shù)據(jù)。PFDD會(huì)繼續(xù)發(fā)展，將包括對(duì)參與臨床試驗(yàn)的患者可接受的前瞻性的臨床研究設(shè)計(jì)、治療方法和數(shù)據(jù)收集方法的建議。罕見(jiàn)病患者和罕見(jiàn)病倡導(dǎo)團(tuán)體還有助于制定合適的上市后監(jiān)測(cè)、定價(jià)和報(bào)銷戰(zhàn)略，支持為罕見(jiàn)疾病提供更多的治療選擇。

基因治療

罕見(jiàn)遺傳疾病的數(shù)量很難量化。估計(jì)在6000到7000種之間。表型的數(shù)量可能更多，修改或替換相關(guān)DNA就能提供一種治療選擇。

基因療法是一種用健康的基因替代致病基因，使功能異常的致病基因失活，或?qū)⑿碌?修改過(guò)的基因引入體內(nèi)以治療疾病的治療方式。此類治療產(chǎn)品包括裸核酸、非病毒載體、病毒載體和細(xì)胞介導(dǎo)基因治療。對(duì)于一些沒(méi)有藥物治療的疾病，這些是有吸引力的治療選擇。

與疫苗一樣，基因治療產(chǎn)品在單次給藥后可能具有持續(xù)的生物活性。由于治療可能僅限于單次終身劑量，因此預(yù)測(cè)有效劑量和病媒最佳給藥途徑的模型對(duì)基因治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的成功至關(guān)重要。

此類產(chǎn)品的效果也可能隨著時(shí)間的推移而變化，因此在給藥后，收集關(guān)于免疫原性、安全性和有效性的觀察可能需要持續(xù)數(shù)年。FDA于2020年發(fā)布了《罕見(jiàn)病的基因治療》，為擬開(kāi)發(fā)用于治療罕見(jiàn)病的基因治療產(chǎn)品提供科學(xué)建議，包括基因治療臨床研究和CMC藥學(xué)部分的高層次討論。除此之外，F(xiàn)DA還頒布了針對(duì)血友病和神經(jīng)退行性疾病的基因治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則。另外，指導(dǎo)文件指出需要從患者的角度收集有關(guān)基因治療臨床效益的信息，以及如何在營(yíng)銷應(yīng)用中包括這些信息。

系列總結(jié)

值此每年一度的罕見(jiàn)病日，希望本文可以對(duì)罕見(jiàn)病藥物的開(kāi)發(fā)者有所幫助，也同時(shí)吸引更多人加入關(guān)注罕見(jiàn)病開(kāi)發(fā)的隊(duì)伍中來(lái)，滿足更多未被滿足的治療需求。VCLS作為一家布局全球的臨床研究和藥政咨詢公司，也謹(jǐn)以此文支持2023年的國(guó)際罕見(jiàn)病日，以自己的行動(dòng)點(diǎn)亮罕見(jiàn)病的生命色彩。

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