歐洲是各國制藥公司和生物技術(shù)公司推出新藥的重要市場，2021年其醫(yī)藥市場總規(guī)模達(dá)3000億美元，僅次于美國。歐洲巨大的市場潛力、支撐創(chuàng)新產(chǎn)品開發(fā)的強大研究與產(chǎn)業(yè)實力、大量的高素質(zhì)人才、歐洲患者比美國患者更愿意接受創(chuàng)新藥物和技術(shù)等因素使得歐洲成為眾多生物制藥公司和生物技術(shù)公司產(chǎn)品開發(fā)和業(yè)務(wù)拓展的重要一環(huán)。

大多數(shù)傳統(tǒng)藥物是為某一患者群體設(shè)計，用藥也是標(biāo)準(zhǔn)化模式。但是先進(jìn)治療產(chǎn)品(Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP)從生產(chǎn)、給藥到療效都與傳統(tǒng)藥物不同。下圖就簡單的呈現(xiàn)了這類產(chǎn)品在不同生產(chǎn)批次之間的潛在差異，這樣的差異就可能顯著影響產(chǎn)品開發(fā)規(guī)劃中需要被納入考慮的數(shù)據(jù)和證據(jù)。

在此前的 “先進(jìn)治療產(chǎn)品的開發(fā)挑戰(zhàn)及制勝關(guān)鍵”一文中，我們已經(jīng)對先進(jìn)治療產(chǎn)品開發(fā)方面的挑戰(zhàn)進(jìn)行了總結(jié)。本文將探討在歐洲的監(jiān)管環(huán)境下如何進(jìn)行這類產(chǎn)品的非臨床和臨床部分開發(fā)，以及在此期間與監(jiān)管溝通的時機。

非臨床到臨床轉(zhuǎn)化

與傳統(tǒng)藥物相比，先進(jìn)治療產(chǎn)品的整個開發(fā)過程需要根據(jù)不同產(chǎn)品的特點進(jìn)行定制。例如，在制定非臨床開發(fā)策略時，生物分布、遷移、持久性、定殖、增殖、分化、插入、瞬時效應(yīng)、暴露時間等都是產(chǎn)品評估的關(guān)鍵問題，而應(yīng)用于其它藥品的方法往往不適用。此外，無論選擇何種動物模型，開發(fā)者都需要充分了解該模型可提供的信息以及其局限性。

基于堅實的科學(xué)基礎(chǔ)，利用已有數(shù)據(jù)和適用的證據(jù)進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，這樣的定制化產(chǎn)品開發(fā)策略更有可能實現(xiàn)先進(jìn)治療產(chǎn)品在現(xiàn)實世界中成功的臨床應(yīng)用。

臨床開發(fā)

對于先進(jìn)治療產(chǎn)品，其首次臨床試驗的受試者通常選擇病患，因為很難在健康的志愿者身上進(jìn)行相關(guān)研究，這也增加了臨床數(shù)據(jù)解讀的復(fù)雜性。開發(fā)者需要清楚地了解哪些潛在影響可歸因于疾病本身，而不是產(chǎn)品，以最大限度地減少/消除任何不當(dāng)?shù)慕庾x。雖然進(jìn)行此類產(chǎn)品的臨床試驗需要遵循與其他藥物相同的指導(dǎo)原則，但先進(jìn)治療產(chǎn)品本身的復(fù)雜性會使得臨床試驗中風(fēng)險評估更具挑戰(zhàn)。

此外，由于歐盟國家的臨床試驗是由各國藥監(jiān)機構(gòu)而不是EMA監(jiān)管的，不同國家之間的任何監(jiān)管差異都會對產(chǎn)品開發(fā)計劃產(chǎn)生重大影響。當(dāng)涉及到申報過程中法規(guī)解釋的部分，特別是關(guān)于以下所述的contained release和deliberate release法規(guī)是否適用于產(chǎn)品應(yīng)用時，其影響尤為顯著。根據(jù)進(jìn)行臨床試驗所在歐盟國家的不同，GMO（轉(zhuǎn)基因生物）的使用可能被納入Directive 2001/18/EC定義的“deliberate release”框架，或Directive 2009/41/EC定義的“contained release”框架下考慮。Directive 2001/18/EC將“deliberate release”定義為有意的環(huán)境引入，并且沒有制定具體的遏制措施來限制其該類釋放并為一般人群和環(huán)境提供安全保障。相反，根據(jù)Directive 2009/41/EC，contained release被定義為使用GMO進(jìn)行的一切活動中都必須采取特定的遏制措施來限制GMO與一般人群和環(huán)境之間的接觸，并為其提供高度安全保障。

值得注意的是，這些條令是在監(jiān)管機構(gòu)考慮轉(zhuǎn)基因農(nóng)作物相關(guān)問題時出臺的，彼時并不專門針對作為藥用的GMO制品。各國之間在法規(guī)層面的任何差異，都可能在產(chǎn)品開發(fā)周期中產(chǎn)生重大的連鎖反應(yīng)，從而增加開發(fā)的復(fù)雜性，并大大推遲上市時間。在2019年，European Commission of Good Practice發(fā)布了關(guān)于臨床試驗中轉(zhuǎn)基因相關(guān)方面的評估參考文件，以及許多歐盟成員國認(rèn)可的通用申請表。

ATMP產(chǎn)品在歐洲的監(jiān)管途徑

下圖給出了先進(jìn)治療產(chǎn)品開發(fā)過程中需要考慮的各個要素。不難看出，對于開發(fā)者而言，合理利用其中的大多數(shù)監(jiān)管舉措可以提高先進(jìn)治療產(chǎn)品開發(fā)的成功率，多多益善。

CAT: Committee for Advanced Therapies （先進(jìn)治療產(chǎn)品委員會）

HTA: Health Technology Assessment （衛(wèi)生技術(shù)評估）

MAA: Market Authorization Application （上市申請）

與監(jiān)管進(jìn)行溝通的時機

在開發(fā)先進(jìn)治療產(chǎn)品時，雖然監(jiān)管部門已經(jīng)建立了針對性法規(guī)和指導(dǎo)方針以促進(jìn)產(chǎn)品開發(fā)策略的制訂，我們還是強烈建議開發(fā)者通過科學(xué)咨詢程序盡早與監(jiān)管機構(gòu)進(jìn)行溝通。但對于開發(fā)者而言，其仍需要充分了解產(chǎn)品與其預(yù)期用途之間的關(guān)系，并預(yù)先制定臨床轉(zhuǎn)化規(guī)劃。雖然監(jiān)管部門可以為開發(fā)者提供有價值的指導(dǎo)和建議，但這建立在開發(fā)者對產(chǎn)品本身有深刻理解和科學(xué)知識儲備的基礎(chǔ)上。因此，開發(fā)者必須明確其研究方案設(shè)計、測試模型(體外、體內(nèi)和/或體外)以及是否缺乏特定的研究內(nèi)容。采用CMC/非臨床/臨床的集成式方法對任何藥物的開發(fā)都十分關(guān)鍵，但對先進(jìn)治療產(chǎn)品而言無疑是重中之重。