上一篇我們探討了在美國和歐盟注冊申請中的質(zhì)量/藥學(xué)部分注冊材料，接下來將主要分析非臨床和臨床部分兩個(gè)區(qū)域的差異性要求以及準(zhǔn)備中的應(yīng)對措施。

MAA以及NDA/BLA申請，非臨床部分在內(nèi)容上幾乎沒有差異，因?yàn)槊绹蜌W盟都參考ICH Non-Clinical Guideline S1 to S11。以下部分概述了將NDA/BLA非臨床部分轉(zhuǎn)換為MAA時(shí)應(yīng)考慮的要點(diǎn)。這里需要強(qiáng)調(diào)的是，環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評估/環(huán)境分析（ERA/EA）雖然作為區(qū)域特定信息屬于模塊1，但在歐盟通常是由申請人的非臨床部門負(fù)責(zé)，而在美國則一般由藥學(xué)部門負(fù)責(zé)。歐盟的注冊需要提交ERA報(bào)告（少數(shù)例外），美國FDA則要求提交EA。FDA也可能要求細(xì)胞、基因和組織治療產(chǎn)品提交EA。在大多數(shù)情況下，NDA/BLA和MAA在模塊4的內(nèi)容上沒有真正的區(qū)別，應(yīng)盡可能提交所有可用的研究報(bào)告以支持目標(biāo)適應(yīng)癥。

非臨床部分

模塊2.4 非臨床綜述

非臨床綜述（模塊2.4）應(yīng)提供模塊4所包含信息的綜合分析。在歐盟，這個(gè)部分應(yīng)該是對可用和缺失的非臨床數(shù)據(jù)的批判性評價(jià) （critical assessment）。

模塊2.6 非臨床總結(jié) & 模塊4 非臨床研究報(bào)告

Juvenile toxicology studies：具體內(nèi)容請參考ICH M3(R2)指南。這些研究通常需要提前與EMA兒科委員會(PDCO)討論，作為商定的兒科調(diào)查計(jì)劃(PIP)的一部分，PIP應(yīng)在在MAA提交之前得到PDCO的批準(zhǔn)。

Dependence potential：對化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥理上與其他已知有濫用潛力或能產(chǎn)生精神活性作用的藥品相似的CNS產(chǎn)品，歐盟要求在NDA中進(jìn)行濫用潛力（abuse potential）評估。該評估除有關(guān)化學(xué)和臨床數(shù)據(jù)外，還應(yīng)包括對非臨床藥理學(xué)研究、動物行為和依賴性藥理學(xué)研究數(shù)據(jù)的總結(jié)、解釋和討論。EMA對這些數(shù)據(jù)的要求通常是具體問題具體分析 （case-by-case basis）

Photo-toxicity/allergy：ICH S10中定義了對新原料藥、用于皮膚應(yīng)用的新輔料和光動力療法產(chǎn)品需要進(jìn)行相關(guān)評價(jià)，這對美國和歐盟的申請都適用。在美國，對于通過皮膚遞送的產(chǎn)品，F(xiàn)DA可以要求對擬上市的配方進(jìn)行專門的光毒性臨床試驗(yàn)。

臨床部分

對于治療類的藥物，NDA/BLA和MAA的臨床研究部分的注冊要求確實(shí)存在差異，主要是因?yàn)椋?/p>

• 每個(gè)地區(qū)適用不同的監(jiān)管指南
• 每個(gè)地區(qū)有不同臨床治療實(shí)踐
• 每個(gè)地區(qū)的風(fēng)險(xiǎn)管理方法不同

模塊2.5 臨床綜述 & 模塊2.7 臨床總結(jié)

臨床綜述：模塊2.5的臨床綜述在MAA的材料中應(yīng)該以批判性的總結(jié)呈現(xiàn)。但是，對于申請人來說，這有一定的爭議，在FDA的申請中通常不要求申請人進(jìn)行這類評價(jià)，因?yàn)檫@是該機(jī)構(gòu)本身的職責(zé)。因此，美國申請人通常不愿意向監(jiān)管機(jī)構(gòu)描述臨床數(shù)據(jù)包中的差距或數(shù)據(jù)本身的局限性，而往往傾向于將此留給監(jiān)管機(jī)構(gòu)來指出和評估。

衛(wèi)生當(dāng)局的臨床研究指南和建議：適用于每個(gè)地區(qū)藥物開發(fā)的監(jiān)管指南，可能會在研究設(shè)計(jì)方面提供不同的建議，尤其是臨床終點(diǎn)。另外，對照藥物在不同區(qū)域的可及性在也是需要考慮的一個(gè)重要因素。此外，來自歐洲藥品管理局/國家科學(xué)咨詢會議和歐盟MAA預(yù)提交會議的反饋，可能與FDA在IND和NDA前階段向申請人提供的建議不同。

統(tǒng)計(jì)方法：為了分析相對于基線變化，EMA通常要求使用ANCOVA模型對基線協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整。針對臨床試驗(yàn)中高脫離率情況下缺失數(shù)據(jù)的處理，F(xiàn)DA尚未公布關(guān)于相關(guān)指導(dǎo)原則，建議與審查組討論所需要的敏感性分析的必要性/類型。而EMA指南規(guī)定了敏感性分析的具體要求。

治療指南：疾病管理、現(xiàn)有治療手段、目標(biāo)適應(yīng)癥中的醫(yī)療需求等等這些因素在兩個(gè)地區(qū)之間，甚至在不同的歐盟成員國之間可能有很大的不同（例如在腫瘤學(xué)方面），因此必須在將NDA/BLA轉(zhuǎn)換為MAA的早期考慮，最好是在進(jìn)行注冊臨床研究之前進(jìn)行評估。

國外數(shù)據(jù)對歐盟的外推：在歐盟以外進(jìn)行研究的情況下，鑒于各區(qū)域之間在種族和/或醫(yī)療和社會環(huán)境方面的潛在差異，需要評估研究結(jié)果是否對目標(biāo)群體中的大多數(shù)歐洲個(gè)人具有普遍代表性。值得注意的是，如果臨床研究是在包括歐洲在內(nèi)的世界不同地區(qū)進(jìn)行的，申請人應(yīng)主動對該產(chǎn)品在歐洲人群中的有效性進(jìn)行分析，這在MAA審評中可能會被提出來。

模塊5 臨床研究報(bào)告（CSR）

綜合有效性和安全性分析( Integrated efficacy and safety analyses)：NDA/BLA模塊5中通常需要包括綜合有效性總結(jié)(ISE)和綜合安全性總結(jié)(ISS)，而MAA中不會要求ISE和ISS。在MAA中，綜合有效性和安全性分析的結(jié)果應(yīng)分別在模塊2.7.3和2.7.4中總結(jié)。具體詳細(xì)分析應(yīng)放在模塊5.3.5.3中；根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，ISE/ISS格式對于這些詳細(xì)分析是可以接受的。在NDA中，允許從模塊2.7.3和2.7.4到模塊5中的ISE和ISS的進(jìn)行信息交叉引用。在MAA中，模塊2.7.3和2.7.4應(yīng)該被視為獨(dú)立的部分（信息可以從ISE/ISS中提??；但是對模塊5的交叉引用通常是有限的）。

臨床研究報(bào)告簽名：用于MAA申請中的CSRs的簽署人必須是列入MAA的主要研究者或協(xié)調(diào)研究者（coordinating investigator），而在美國編寫的CSRs中，簽署人往往只是申辦方的醫(yī)學(xué)監(jiān)察人員。

在某些治療領(lǐng)域或者針對某些特定疾病的治療的新藥臨床開發(fā)中，EMA和FDA通常會制定各自的監(jiān)管指南。當(dāng)一個(gè)區(qū)域有相關(guān)指導(dǎo)原則時(shí)，申請人通常會遵循。如果申請人認(rèn)為有合理的理由不遵循相關(guān)的指導(dǎo)原則，應(yīng)盡可能向監(jiān)管機(jī)構(gòu)尋求科學(xué)建議。即使監(jiān)管機(jī)構(gòu)的建議在理論上沒有約束力，當(dāng)申請人決定不遵循所提供的建議（或如果建議在各機(jī)構(gòu)之間存在分歧），那么必須在CTD模塊的相關(guān)章節(jié)中詳細(xì)說明理由。

作為兩個(gè)地區(qū)之間研究設(shè)計(jì)差異的一個(gè)例子，對于治療帕金森病(PD)的藥物，F(xiàn)DA在早期PD藥物開發(fā)中允許以安慰劑對照，而歐盟指南則額外要求的有一個(gè)陽性藥物對照組（active comparator)。

此外，對于控制體重的產(chǎn)品，F(xiàn)DA可以接受以體重比基線下降至少5%作為主要臨床終點(diǎn)的設(shè)計(jì)，而根據(jù)歐盟指南，療效的主要證明應(yīng)該基于治療組的平均體重比基線下降至少5-10%，并且相比安慰劑組的平均體重下降不少于5%。

這兩個(gè)例子強(qiáng)調(diào)了申請人需要盡早考慮全球產(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃，以顧及到兩個(gè)地區(qū)之間臨床需求的潛在差異。在將BLA/NDA轉(zhuǎn)換為MAA（反之亦然）時(shí)，重要的根據(jù)這些方面的差異調(diào)整申報(bào)內(nèi)容，并且科學(xué)的論證所采取方式的合理性。

風(fēng)險(xiǎn)評估及管理

風(fēng)險(xiǎn)評估已成為監(jiān)管審批過程中的一個(gè)重要考慮因素。在歐盟申請MAA時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)必須包括在MAA模塊1中。歐盟RMPs應(yīng)遵循詳細(xì)模板編制，包括關(guān)于產(chǎn)品安全概況，定義如何預(yù)防或盡可能減少患者的風(fēng)險(xiǎn)，詳述有關(guān)安全性和有效性的研究計(jì)劃和其他活動，列出產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)因素，并衡量最小化風(fēng)險(xiǎn)措施的有效性。隨著藥物警戒系統(tǒng)的運(yùn)行帶來的新的信息，RMP在藥物的整個(gè)生命周期中也需要不斷地修改和更新。

在美國，風(fēng)險(xiǎn)管理包含在NDA/BLA的風(fēng)險(xiǎn)評估和降低策略 (REMS)章節(jié)中。FDA對REMS要求是僅涉及非常規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)（不能通過標(biāo)簽和流通控制管理的），例如，如果一種藥物有可能在一個(gè)病人群體中大量標(biāo)簽外使用，而在這個(gè)群體中利益-風(fēng)險(xiǎn)考慮大大低于常規(guī)人群，這種情況下就可能需要REMS，其中包括藥物指南、對醫(yī)生的相關(guān)培訓(xùn)以及流通控制。

美國的申請人有時(shí)不愿意在申請?zhí)峤磺芭cFDA積極討論REMS，因?yàn)閾?dān)心FDA可能在該機(jī)構(gòu)開始審查之前就“預(yù)先意識到”該藥物存在重大安全風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，F(xiàn)DA關(guān)于強(qiáng)制需要REMS的決定可能發(fā)生在審查過程的后期（即一旦臨床審查完成，醫(yī)學(xué)審查員的報(bào)告被FDA管理層發(fā)布和閱讀）；REMS的后期制備、審評和批準(zhǔn)會延長NDA/BLA的審評時(shí)間，并最終推遲新藥的注冊。因此，在任何情況下，將RMP轉(zhuǎn)換為REMS都不是一個(gè)簡單的過程，必須預(yù)先做好充分準(zhǔn)備。

本系列即將迎來最后一篇內(nèi)容，對于模塊1-行政信息部分的分析和系列綜述及總結(jié)，敬請期待。