(文章轉(zhuǎn)自 VCLS Voisin Consulting)

上一篇中，我們著重分析了非臨床和臨床部分兩個(gè)區(qū)域的差異性要求，以及準(zhǔn)備過程中的應(yīng)對措施，本文將主要比較歐美兩個(gè)地域在申請文件模塊1注冊要求和預(yù)提交活動方面的差異，以及對本系列做一個(gè)總結(jié)。

模塊1 行政信息

在比較兩個(gè)地域模塊1注冊要求時(shí)，最重要的差異之一是兒科要求。當(dāng)計(jì)劃將NDA/BLA轉(zhuǎn)換為MAA時(shí)，需要著重注意歐盟和美國的兒科法規(guī)有很大不同，遵循不同的程序。通常來說準(zhǔn)備這兩個(gè)地區(qū)的兒科相關(guān)要求的文件，會按照一個(gè)“獨(dú)立”的項(xiàng)目進(jìn)行準(zhǔn)備，或者與主申請文件平行進(jìn)行。

在歐盟，兒科法規(guī)涉及17歲及以下兒童用藥的開發(fā)和批準(zhǔn)。自2007年1月起，歐盟強(qiáng)制要求開發(fā)者提交兒科研究計(jì)劃 (Pediatric investigation plan, PIP) 或申請EMA兒科委員會 (PDCO) 豁免。任何新的MAA應(yīng)在歐盟CTD模塊1第1.10節(jié)中包括EMA做出的關(guān)于特定產(chǎn)品/類別豁免PIP決定，或者包含PIP的最新版本。

而在美國，F(xiàn)DA規(guī)定制造商必須進(jìn)行研究以提供足夠的數(shù)據(jù)和資料用來支持該產(chǎn)品在兒童的適應(yīng)癥中使用。只有以下幾種特殊情況可以豁免兒科研究：必要研究無法進(jìn)行，或非常不切實(shí)際；有數(shù)據(jù)顯示藥物在某些年齡組無效或有一定危險(xiǎn)性；或是候選療法相比現(xiàn)有療法并不具有明顯的治療優(yōu)勢；亦或是它不太可能應(yīng)用于廣大的兒科患者（也包括孤兒藥）。總之在任何情況下，兒科研究計(jì)劃 (Pediatric Study Plan, PSP) 都需要與FDA進(jìn)行溝通；任何兒科相關(guān)行政信息，如要求豁免和/或要求推遲確定兒科專用藥的認(rèn)定、或兒科研究申請和增補(bǔ)，應(yīng)在美國CTD模塊1第1.9節(jié)中提交。

這兩個(gè)地區(qū)之間的另一個(gè)主要區(qū)別涉及CTD模塊1中的產(chǎn)品信息的內(nèi)容和格式：在歐盟，產(chǎn)品信息包括產(chǎn)品特性概要(SmPC)、labelling和package leaflet并應(yīng)位于第1.3.1節(jié)，而在美國第1.14節(jié)中，“l(fā)abeling”中包括Package Insert、患者信息和藥物標(biāo)簽。這兩套文件都需要按照不同地區(qū)的規(guī)則編制，并不能簡單轉(zhuǎn)換。

另外一點(diǎn)差異是在歐盟CTD第1.4節(jié)“關(guān)于專家的信息”中，質(zhì)量、非臨床和臨床概述需要專家簽名，而在美國則不需要這些簽名。

預(yù)提交活動

除了美國和歐盟材料在內(nèi)容和呈現(xiàn)方式上的這些差異之外，美國和歐盟在預(yù)提交的準(zhǔn)備活動方面也有明顯的差異。FDA和EMA（以及歐盟的國家主管當(dāng)局）沒有相同的監(jiān)管機(jī)制和程序。此外，雖然eCTD的要求是以ICH國際標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)的，但美國和歐盟之間也有一些的eCTD特殊性，必須加以考慮，以避免在驗(yàn)證初始eCTD序列遞交時(shí)出現(xiàn)問題。

打算進(jìn)行全球申請的開發(fā)者需要決定他們是選擇并行還是序貫編寫NDA/BLA和MAA。遞交小組應(yīng)仔細(xì)平衡利弊，最終策略將取決于歐盟和美國申請文件之間存在的差異程度。例如，如果FDA和EMA要求為III期關(guān)鍵臨床研究制定不同的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，那么該公司需要準(zhǔn)備兩份不同的臨床研究報(bào)告，這將導(dǎo)致模塊2.5和2.7的重要更改。在這種情況下，并行準(zhǔn)備兩個(gè)注冊文件可能更適合。

綜上所述，按照并行的策略，首先應(yīng)準(zhǔn)備一份核心注冊文件，接著根據(jù)區(qū)域具體要求對其進(jìn)行調(diào)整，這樣可以優(yōu)化資源的使用，并可能加快全球的注冊進(jìn)程。然而，這一策略要求從早期開始對不同區(qū)域的要求進(jìn)行全面的分析和預(yù)測，并且這種評估需要與藥物開發(fā)過程一起進(jìn)行。

而按照序貫的策略（首先準(zhǔn)備NDA/BLA，然后轉(zhuǎn)換為MAA，反之亦然）可以允許申請人從第一個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)獲得反饋，并在提交第二份申請之前對其進(jìn)行一些調(diào)整。這種情況下，讓同一團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)兩個(gè)區(qū)域的申請是比較好的選擇，因?yàn)樵诘谝环萆暾堉蝎@得的經(jīng)驗(yàn)將有助于后續(xù)的申請。如果由完全不同的小組來準(zhǔn)備美國和歐盟的文件，那么采用序貫的方法，可能將這一流程復(fù)雜化，因?yàn)樨?fù)責(zé)第二個(gè)地區(qū)的申請人員必須進(jìn)行全面的差異分析，以確定在第二個(gè)地區(qū)提交的文件所需的所有調(diào)整。

無論采用哪種策略，轉(zhuǎn)換或調(diào)整申請文件所花費(fèi)的時(shí)間絕不應(yīng)低估。一般來說，將NDA轉(zhuǎn)換為MAA（順序）至少需要幾個(gè)月的工作，包括所有相關(guān)利益方的多輪審核。

結(jié)論與建議

雖然歐盟和美國的藥品注冊申請可能包括相同的核心數(shù)據(jù)，但兩個(gè)區(qū)域的機(jī)構(gòu)的監(jiān)管要求、條例/指南和醫(yī)療實(shí)踐可能大不相同。因此，對于相同的產(chǎn)品，美國和歐盟CTD中的數(shù)據(jù)在內(nèi)容和呈現(xiàn)方式上通常有很大的差異，特別是質(zhì)量、臨床和“行政”模塊中的數(shù)據(jù)。

至于是選擇哪種策略準(zhǔn)備歐盟和美國CTD申請，都需要進(jìn)行仔細(xì)評估和預(yù)期分析。最終的決定往往高度依賴于開發(fā)者在時(shí)間和資源（人才、技能、資金）方面的目標(biāo)。開發(fā)者可以使用并行準(zhǔn)備策略，以盡早進(jìn)行全球性注冊為目標(biāo)。當(dāng)然這種策略的前提是在藥物開發(fā)過程中已經(jīng)預(yù)見到適用于藥物注冊申請的所有區(qū)域的具體情況，然后在編制CTD的每一個(gè)環(huán)節(jié)逐步和全面地考慮具體的要求。

在某些情況下，序貫方法為申請者提供了基于第一個(gè)區(qū)域監(jiān)管機(jī)構(gòu)反饋，對第二個(gè)區(qū)域的注冊申請作出某些調(diào)整的機(jī)會。這些因素解釋了為什么大型制藥企業(yè)通常不會采取與小型生物技術(shù)公司/初創(chuàng)公司相同的方法。

總體而言，按照序貫申請的策略進(jìn)行準(zhǔn)備工作對資源密集度要求較低，因此更適合于小型公司；另一方面，一個(gè)大型企業(yè)能擁有更多的資源組建團(tuán)隊(duì)進(jìn)行申請，并處理隨后的審查和評估程序，因此相較而言，并行申請對于他們來說無疑是更直接，更高效的。

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