(文章轉(zhuǎn)自 VCLS Voisin Consulting)

得益于 ICH 指南，當(dāng)我們比較美國和歐盟的藥品注冊申請要求時，質(zhì)量/藥學(xué)文件方面的要求大體上可以被認(rèn)為是“相似的”。然而在具體實(shí)踐中，F(xiàn)DA 和 EMA 仍然有不同的要求，尤其是注冊文件中數(shù)據(jù)的詳細(xì)程度。FDA 通常要求呈現(xiàn)更詳細(xì)的數(shù)據(jù)，而 EMA 則要求數(shù)據(jù)精簡化，這導(dǎo)致在將 NDA/BLA 轉(zhuǎn)換為 MAA 申請時，需要對注冊文件中的部分內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)和提煉。本文中概述了將 NDA/BLA 申請文件中的質(zhì)量/藥學(xué)部分調(diào)整為 MAA 申請文件時需要考慮的一些要點(diǎn)。

1. 模塊2.3 質(zhì)量綜述 (QOS)

雖然質(zhì)量綜述對模塊3的交叉引用在 NDA/BLA 申請中不受限制，但建議在 MAA 準(zhǔn)備時，將 QOS 作為獨(dú)立的關(guān)鍵總結(jié)撰寫，減少交叉引用，這樣能使得模塊 2.3 包含所有重要信息的總結(jié)。

2. 模塊3.2.S 原料藥(DS) 

3.2.S.2 原料藥研發(fā) (DS development) ?

總的來說，相較于歐盟的 MAA，原料藥的章節(jié)部分在美國的 NDA/BLA 中所要求提供的信息和數(shù)據(jù)更詳細(xì)。

3.2.S.4.2 原料藥質(zhì)控方法比較 ?

歐洲藥典與美國藥典在 DS 的質(zhì)控方面也存在差異。通常歐洲藥典會有比美國藥典更嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果申請 MAA，就應(yīng)以現(xiàn)行的歐洲藥典作為參考依據(jù)。在 NDA/BLA 申請中，如果某項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)歐洲藥典比美國藥典更嚴(yán)格的話，F(xiàn)DA 可能會接受以歐洲藥典作為參考而制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3. 模塊3.2.P 制劑 (DP)

3.2.P.2.2和3.2.P.2.3 藥學(xué)研究 ?

與 MAA 相比，NDA/BLA 中的藥學(xué)研究章節(jié)通常更為簡略。然而，NDA/BLA 可能更要求細(xì)節(jié)，尤其是對于包括使用 Quality-by-design 方式的遞交內(nèi)容，F(xiàn)DA 更偏向有一個完整的藥學(xué)研究章節(jié)。

3.2.P.4和3.2.P.5 DP質(zhì)控方法 ?

質(zhì)控方法通常在 NDA/BLA 中比在 MAA 中更詳細(xì)。它們基于制造商的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）。完整的 SOP 可能包括在美國 NDA/BLA 模塊3中。

3.2.P.4.3  分析方法驗(yàn)證 ?

在審查時，相比 EMA，F(xiàn)DA 更有可能要求對一些被認(rèn)為關(guān)鍵的方法進(jìn)行全面的分析方法驗(yàn)證報告。

3.2.P.5.5  遺傳毒性雜質(zhì) ?

美國和歐盟對潛在的遺傳毒性雜質(zhì)都非常敏感，但歐盟對用于相關(guān)雜質(zhì)鑒定和定量的方法有更嚴(yán)格的要求。

此外在3.2.S和3.2.P的部分特別值得指出的是：對于 Drug Master Files (DMFs)，美國允許對化學(xué)或者生物活性物質(zhì)、輔料、起始原料、容器密封系統(tǒng)等交叉引用相關(guān) DMF 文件；對歐盟來說，DMF 和 ASMF 僅適用于非生物來源的活性物質(zhì)。
對用于生產(chǎn)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的復(fù)雜生物活性原料，美國允許交叉引用 DMF，但歐盟不允許。因此導(dǎo)致這些原料的供應(yīng)商和終端用戶之間出現(xiàn)知識產(chǎn)權(quán)相關(guān)的問題，EDQM 目前正致力于生產(chǎn)細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品所用原材料的標(biāo)準(zhǔn)化。
在歐盟，起始原料、DS 和 DP 之間的界定是至關(guān)重要的，特別是根據(jù)歐洲先進(jìn)療法法規(guī)：對細(xì)胞和基因治療而言，活性成分應(yīng)由工程細(xì)胞（engineered cells）組成；成品應(yīng)由裝在直接接觸容器中的活性物質(zhì)組成，且適用于預(yù)期的醫(yī)療用途。而在美國，這種定義和界定并不總是相同的，因此在 MAA 文件準(zhǔn)備中，常常需要對涉及這些內(nèi)容的模塊3進(jìn)行重大調(diào)整。
在美國，NDA/BLA 中經(jīng)常被要求提供更多與GMP相關(guān)的信息（偏差、OOS等），而在歐盟，這些信息是質(zhì)量體系文件的一部分，以減少發(fā)生頻繁變更時的風(fēng)險。

4. 模塊3.2.A 附錄

3.2.A.2  安全性評價 ?

對于外源因子檢測，在這兩個地區(qū)都需要進(jìn)行病毒安全性評價，但 EMA 要求對所使用的方法提供更詳細(xì)的信息。

5. 模塊3.2.R 區(qū)域信息

在歐盟，需要提供以下資料：

• 產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證方案，用于提供證明生產(chǎn)工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出符合所要求質(zhì)量的成品的證據(jù)。
• 如適用，需包含在 DP 包裝中的所有與醫(yī)療器械有關(guān)的信息，如CE信息。
• 在適用情況下，可提供由 EDQM 頒發(fā)的 CEP 證書，以表明該物質(zhì)根據(jù)歐盟藥典各論進(jìn)行了質(zhì)控（如有必要，還需進(jìn)行額外測試），并且符合歐盟關(guān)于將可傳播海綿狀腦病(TSE)風(fēng)險降至最低的要求。
• 如果醫(yī)藥產(chǎn)品含有或在制造過程中使用動物和/或人類來源的材料，則必須提供表明符合 2001/83/EC 中要求的信息。

而在美國，則應(yīng)提供以下資料：

• 符合 NDA/BLA 要求生產(chǎn)的批次，應(yīng)在 R.1.P 節(jié)（已執(zhí)行的生產(chǎn)記錄）中提交相關(guān)生產(chǎn)記錄。
• 包含特定的檢測方法、研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可比性研究方案。這是用來證明上市后變更不會對藥品的特性、濃度、質(zhì)量、純度和效力造成不利影響，因?yàn)檫@些因素影響藥品的安全性和有效性?？杀刃匝芯糠桨甘强蛇x提供項(xiàng)。如果提供可比性研究方案，則應(yīng)將其包括在 R.2.P 節(jié)中?？杀刃匝芯糠桨傅呐鷾?zhǔn)可以對減少特定上市后變更的報告類別提供支持。
• 包裝驗(yàn)證方法只能在 3.2.S 和 3.2.P 節(jié)中進(jìn)行描述。對于某些產(chǎn)品，驗(yàn)證方法可以包括 FDA 實(shí)驗(yàn)室分析，以證明分析方法可以通過實(shí)驗(yàn)室測試被重現(xiàn)。完整的包裝驗(yàn)證方法必須包含在 R.3.P 節(jié)中。

歐盟要求企業(yè)指定其在歐盟境內(nèi)的質(zhì)量授權(quán)人（QP）負(fù)責(zé)放行供銷售的藥品批次，并證明它們符合相關(guān)要求（GMP 合規(guī)）。在美國，沒有這樣的QP要求，一般由企業(yè)指定稱職專業(yè)人士來確保符合FDA的法規(guī)要求。

當(dāng)然本文無法窮盡兩個地區(qū)在模塊3方面的差異，就藥物注冊申請的質(zhì)量/藥學(xué)文件而言，美國和歐盟地區(qū)之間的主要差異在于注冊文件每一節(jié)所需的詳細(xì)程度不同。由于 CTD 格式也適用于歐盟 CTA 的 IMPD 和美國 IND 的模塊 3，因此質(zhì)量/藥學(xué)文件通常從臨床開發(fā)的早期階段開始匯編，而擬進(jìn)行全球藥物開發(fā)的企業(yè)，一般傾向于采用并行的辦法，用于撰寫注冊申請的 CTD 質(zhì)量相關(guān)內(nèi)容。

在之后幾期中，我們將陸續(xù)梳理 CTD 的其他技術(shù)章節(jié)（即非臨床、臨床研究和模塊1-行政信息）在 NDA/BLA 與 MAA 申請中的考慮要點(diǎn)，敬請期待。

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