(文章轉(zhuǎn)自 VCLS Voisin Consulting)

在此前的FDA會議系列指南中，我們介紹了FDA如何通過一系列常規(guī)的正式監(jiān)管程序為開發(fā)者提供互動和指導機會。那么除了這些常規(guī)程序之外，F(xiàn)DA及其合作機構(gòu)也會提供一些非常規(guī)的監(jiān)管程序和咨詢途徑供開發(fā)者選擇。本文將對此類非常規(guī)的監(jiān)管程序進行梳理，為開發(fā)者獲得與FDA的溝通交流機會并得到科學建議提供新的思路。

? 腫瘤學卓越中心（OCE）非常規(guī)監(jiān)管程序?

奧比斯項目 (Project Orbis)

該項目由FDA腫瘤學卓越中心（OCE）發(fā)起和倡導，為FDA和其它國家及地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)搭建一個合作機制和框架，允許不同監(jiān)管機構(gòu)共同審評腫瘤藥品的注冊申請。該項目旨在促進合作審查，并消除不同監(jiān)管機構(gòu)之間存在的分歧。然而，每個國家對腫瘤治療藥物的最終監(jiān)管決定和相關(guān)材料，如說明書、患者須知、藥物標簽等的批準仍然完全獨立。

Project Orbis始于2019年9月17日，F(xiàn)DA、澳大利亞藥品管理局（TGA）與加拿大衛(wèi)生部（HC）首次同時批準了樂衛(wèi)瑪（侖伐替尼）與帕博利珠單抗的組合療法，用于治療晚期子宮內(nèi)膜癌患者。

在該項目中，F(xiàn)DA通常作為主要的項目管理者。目前已有7家監(jiān)管機構(gòu)作為Project Orbis的參與機構(gòu)，分別是：澳大利亞藥品管理局（TGA）、巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督局（ANVISA）、加拿大衛(wèi)生部（HC）、以色列衛(wèi)生部藥品管理局（IMoH）、新加坡衛(wèi)生科學局（HSA）、瑞士藥品監(jiān)管局（SMC）與英國藥監(jiān)局（MHRA）。

申請Project Orbis的藥物，其適應癥必須為腫瘤類疾病。一般情況下，該申請應該符合FDA優(yōu)先審評的標準，即藥物旨在治療嚴重疾病并且藥物如果獲得批準，將顯著提高治療的安全性或有效性，并且藥物本身有較大的影響力和重大的臨床優(yōu)勢。一旦臨床試驗獲得了初步結(jié)果后，就可以向FDA提交Project Orbis的納入申請。開發(fā)者需要回答FDA和其它參與機構(gòu)的詢問，然后FDA將與其它監(jiān)管機構(gòu)溝通，確認其是否有興趣和能力參與合作審查。

? CDER 非常規(guī)監(jiān)管程序 ?

01 新興技術(shù)項目 (ETP)

CDER負責ETP (Emerging Technology Program) 的項目的團隊來自其藥品質(zhì)量辦公室（Office of Pharmaceutical Quality，OPQ），包括監(jiān)管政策，產(chǎn)品質(zhì)量，檢驗以及合規(guī)的工作人員。旨在討論新型先進制造，檢測與質(zhì)量控制技術(shù)開發(fā)過程中的監(jiān)管問題。

當開發(fā)者對于其新興先進制造技術(shù)開發(fā)過程中的技術(shù)和監(jiān)管法規(guī)有疑問，而該新興技術(shù)可能提高產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并包括一個或多個需要進行評估的要素，而FDA對這些要素的審查經(jīng)驗同樣有限。這時就可以申請ETP，該溝通交流程序可以在產(chǎn)品開發(fā)的任何階段提出。

目前，通過ETP進行咨詢和溝通的案例包括：

小分子藥物：

• 原料藥或制劑的連續(xù)生產(chǎn)工藝
• 連續(xù)生產(chǎn)中基于模型的控制策略
• 連續(xù)無菌噴霧干燥
• 藥物3D打印制造
• 超長效口服制劑

生物制品：

• 原液下游連續(xù)生產(chǎn)工藝或端到端的生產(chǎn)工藝
• 應用受控成核技術(shù)的凍干工藝
• 先進的過程控制，比如基于AI的預測性模型的應用
• 多屬性分析方法（MAM）
• 下一代測序

小分子藥物和生物制品交叉范疇：

• 按需制藥（連續(xù)生物工藝小型制造平臺）
• 密封無菌灌裝系統(tǒng)
• 應用隔離器和機械臂的無菌灌裝
• 用于注射產(chǎn)品的新型容器密封系統(tǒng)等新興技術(shù)應用

開發(fā)者可以在提交注冊文件之前，與新興技術(shù)團隊成員溝通交流、探討和解決有關(guān)新技術(shù)開發(fā)和實施的潛在技術(shù)和監(jiān)管問題。這可以有效避免其開發(fā)新技術(shù)時由于監(jiān)管方面遭遇挑戰(zhàn)而導致的延誤。

02 藥品質(zhì)量辦公室 (OPQ) 與生物技術(shù)辦公室 (OBP) 舉辦的研討會

該系列研討會由OBP和OPQ組織，提供與生物技術(shù)、生物制造和蛋白質(zhì)治療產(chǎn)品相關(guān)的科學、技術(shù)和先進控制策略的持續(xù)教育，并對公眾開放。在該系列研討會中，監(jiān)管者分享在產(chǎn)品研發(fā)的各個階段中，關(guān)于CMC策略或是監(jiān)管政策方面的經(jīng)驗教訓和挑戰(zhàn)。雖然該系列研討會不能被視為正式監(jiān)管會議或討論監(jiān)管文件與注冊行為的機會，但它可以作為一個直接從監(jiān)管機構(gòu)獲得非正式和綜合反饋的途徑。

03 關(guān)鍵路徑創(chuàng)新會議 (CPIM)

CPIM (Critical Path Innovation Meetings) 目的是為了討論藥物開發(fā)中的問題與新技術(shù)方法，例如基于動物或計算機的預測模型，兼具安全性和有效性的生物標志物，以及其它新的臨床評估技術(shù)。FDA會與工業(yè)界、學術(shù)界、患者倡導團體與藥物研究人員共同探討如何提高藥物開發(fā)的效率和成功率。

CDER工作人員經(jīng)常在該會議上就如何使用技術(shù)或方法來促進藥物開發(fā)給予必要的建議并確定基于現(xiàn)有知識體系下的重大差距并考慮在今后的工作中進行處理。此外，CDER期望通過該會議能夠更加熟悉藥物開發(fā)中的前瞻性創(chuàng)新，擴大其監(jiān)管視角。

需要注意的是，CPIM會議是非約束性的，對FDA和CPIM申請者都沒有約束力。該程序不能替代正式的pre-IND、IND、NDA、BLA或其他監(jiān)管程序，不是開發(fā)者向FDA推薦商業(yè)產(chǎn)品或者尋求認可的途徑，也不允許FDA對任何數(shù)據(jù)進行深入審查。

以下是一些CPIM會議話題，如：

• 處于早期開發(fā)階段的生物標志物
• 臨床結(jié)果評估處于早期開發(fā)階段
• 疾病自然史研究的設(shè)計和實施
• 新興技術(shù)或現(xiàn)有技術(shù)的新應用
• 臨床試驗設(shè)計和分析的創(chuàng)新概念

? CBER 非常規(guī)監(jiān)管程序 ?

01 CBER 先進技術(shù)團隊 (CATT)

CBER創(chuàng)建CATT (CBER Advanced Technology Team) 是為了促進CBER與先進制造和測試技術(shù)的創(chuàng)新開發(fā)人員之間的溝通交流，以幫助這些先進技術(shù)在CBER監(jiān)管的生物產(chǎn)品開發(fā)中的應用。

對于CBER在生產(chǎn)或開發(fā)過程中監(jiān)管經(jīng)驗有限的藥物，應考慮與CATT的互動，以明確產(chǎn)品的CMC策略或監(jiān)管政策。溝通交流應在藥物的早期開發(fā)階段進行，并且僅進行針對先進技術(shù)本身的討論，不對具體藥物進行相關(guān)的溝通交流。

02 針對 CBER 產(chǎn)品的初步監(jiān)管建議 (INTERACT)

INTERACT (INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER ProducTs) 是一種初步的非正式、非約束性咨詢，適用于處于早期開發(fā)階段，但尚未到Pre-IND階段的藥物。CBER能由此了解該創(chuàng)新性類產(chǎn)品的開發(fā)可能會帶來與未知的安全性、復雜的制造工藝、技術(shù)和問題、創(chuàng)新性設(shè)備以及與尖端檢測方法的使用相關(guān)的獨特挑戰(zhàn)。

在申請召開INTERACT會議之前，開發(fā)者應選擇特定的擬進入臨床研究的產(chǎn)品或生物制品開發(fā)策略。該會議的目的是FDA獲得關(guān)于藥學部分（CMC）、藥理學/毒理學和/或臨床方案方面的建議。

CBER的上述兩個非常規(guī)監(jiān)管程序都提供了在正式提交產(chǎn)品注冊文件之前與CBER進行早期互動的機會，并促進監(jiān)管機構(gòu)與創(chuàng)新技術(shù)開發(fā)者之間的溝通交流。

03 制造商協(xié)助與技術(shù)培訓部門 (MATTB)

CBER設(shè)立MATTB (Manufacturers Assistance and Technical Training Branch) 的目的是回應公眾對生物制品行業(yè)信息的詢問，并向其提供易于理解的和易于獲取的科學監(jiān)管信息。與特定產(chǎn)品申報無關(guān)的常規(guī)問題應向其提出。該部門致力于提供關(guān)于CBER監(jiān)管產(chǎn)品的及時、準確和有用的信息。

? 美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）相關(guān)咨詢途徑?

01 新興技術(shù)研究咨詢委員會 (NExTRAC)

NExTRAC (Novel and Exceptional Technology and Research Advisory Committee) 隸屬NIH，是一個聯(lián)邦咨詢委員會，除了向NIH主任提供建議外，它還組織公共論壇探討新興生物技術(shù)相關(guān)的科學、安全和倫理等問題。

02 美國罕見病組織 (NORD)

NORD (National Organization for Rare Disorders) 是NIH下屬的罕見疾病研究辦公室，是一個非營利性的健康機構(gòu)，收集和宣傳有關(guān)罕見病的信息，致力于為罕見病患者和罕見病組織服務。該機構(gòu)的300多位工作人員通力合作，致力于通過教育、宣傳、研究和病人服務等項目來發(fā)現(xiàn)、治療甚至治愈罕見病。

為了夯實FDA推動罕見病治療藥物開發(fā)的多項計劃與舉措，F(xiàn)DA與NORD合作，組織了罕見病患者傾聽會議（Rare Disease Patient Listening Sessions），讓罕見病患者和FDA監(jiān)管人員在會議中面對面交流，鼓勵患者分享他們對于罕見病治療的想法與切身體會，幫助監(jiān)管機構(gòu)深入認識患者所需的治療方案與改善生活質(zhì)量的愿景。

總結(jié)

通過在本文中對于FDA非常規(guī)監(jiān)管程序的介紹與梳理，我們不難看出FDA對于制藥企業(yè)應用各種新興技術(shù)的支持與鼓勵，也為此制訂了各種非常規(guī)程序，以促進其與技術(shù)開發(fā)者之間的溝通交流，共同探索與解決新興技術(shù)相關(guān)的應用和監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)，從而進一步提升產(chǎn)品質(zhì)量，提高患者的用藥可及性。

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