先進(jìn)治療產(chǎn)品（ATMP）為患者帶來了治愈疾病的希望，然而由于這類產(chǎn)品的特性，其所需的開發(fā)、生產(chǎn)和給藥后的隨訪成本都非常高。因此本文將分享先進(jìn)治療產(chǎn)品在規(guī)劃歐洲的市場準(zhǔn)入策略時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注的幾個(gè)方面。

在前序推文中，我們以藍(lán)鳥生物的 Zynteglo? 為例介紹了先進(jìn)治療產(chǎn)品在歐洲的幾個(gè)重點(diǎn)市場國家進(jìn)行衛(wèi)生技術(shù)評估的流程。截至目前，歐盟委員會(huì)已批準(zhǔn)了15個(gè)先進(jìn)治療產(chǎn)品，我們對這些產(chǎn)品在德國、英國和法國的衛(wèi)生技術(shù)評估結(jié)果以及評估用時(shí)進(jìn)行了匯總（如下表和圖），綠色和灰色用以區(qū)分積極和消極的衛(wèi)生技術(shù)評估結(jié)果。

表1. 先進(jìn)治療產(chǎn)品在德國、英國、法國的衛(wèi)生技術(shù)評估結(jié)果匯總表

圖1. 先進(jìn)治療產(chǎn)品在德國、英國、法國的衛(wèi)生技術(shù)評估用時(shí)

從上述信息可以發(fā)現(xiàn)，除了Zynteglo?以外， 還有一些先進(jìn)治療產(chǎn)品沒有獲得積極的衛(wèi)生評估結(jié)果，導(dǎo)致患者無法獲得報(bào)銷，因而從歐洲市場撤市。并且對于不同先進(jìn)治療產(chǎn)品，在上市批準(zhǔn)后衛(wèi)生技術(shù)評估所用時(shí)間也有較大差異。而衛(wèi)生技術(shù)評估的結(jié)果以及所用時(shí)間，是評價(jià)其商業(yè)化是否成功的兩個(gè)重要維度?；谖覀兊慕?jīng)驗(yàn)，建議先進(jìn)治療產(chǎn)品的上市許可持有人（MAH）規(guī)劃市場準(zhǔn)入策略時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面。

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了解評估機(jī)構(gòu)的期望并相應(yīng)調(diào)整產(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃

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衛(wèi)生技術(shù)評估通常由兩部分組成，技術(shù)審評和價(jià)格評估。

技術(shù)審評是指對申辦方所遞交產(chǎn)品檔案材料的完整性，以及所遞交數(shù)據(jù)的可靠性的審評。如果申辦方所提交檔案不完整，或提交的研究方法的科學(xué)性不夠充分，衛(wèi)生技術(shù)評估程序可能會(huì)在開始審評后被中止。

而價(jià)格評估考慮的是疾病治療和特定醫(yī)療系統(tǒng)背景下的預(yù)算情況，其關(guān)注點(diǎn)可能是臨床治療有效性的比較，支出成本與藥效對比數(shù)據(jù)，或是僅僅考慮支出成本。如果產(chǎn)品研究證據(jù)和提交的審評資料不符合上述原則和要求，就有被衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)拒絕的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致降低報(bào)銷的標(biāo)準(zhǔn)，甚至被拒絕納入報(bào)銷。

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按照審評要求規(guī)劃關(guān)鍵性臨床研究

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臨床研究的準(zhǔn)備和后續(xù)完善花費(fèi)非常昂貴，基于我們的經(jīng)驗(yàn)，通常需要數(shù)百萬歐元。因此，確保先進(jìn)治療產(chǎn)品臨床研究計(jì)劃符合衛(wèi)生評估機(jī)構(gòu)的要求可以說是重中之重，通常衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)在這部分的要求甚至比監(jiān)管機(jī)構(gòu)更高。通過衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)的審評，可以降低產(chǎn)品報(bào)銷和啟動(dòng)商業(yè)化進(jìn)程的風(fēng)險(xiǎn)，并最大化歐洲市場的潛在投資回報(bào)。

以下案例旨在說明關(guān)鍵性臨床研究部分可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，如果申報(bào)方能關(guān)注衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)給出的科學(xué)建議，就能降低該風(fēng)險(xiǎn)。

01

臨床研究對照組的選擇

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法國衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)對Zalmoxis?用于成人接受部分造血干細(xì)胞移植（HSCT）的附加治療進(jìn)行了評估，并做出了不予報(bào)銷的決定。參照治療指南，法國透明委員會(huì)（TC）建議將具有與Zalmoxis?相同治療目的的輔助治療方法（如促進(jìn)免疫重建等）作為對照組。但是Zalmoxis?缺乏與這些治療方法的比較數(shù)據(jù)，其關(guān)鍵研究比較了兩組高危急性白血病患者的無病生存率，A組：其接受造血干細(xì)胞移植后使用Zalmoxis?作為輔助治療。B組：已接受標(biāo)準(zhǔn)造血干細(xì)胞移植治療的患者。衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)建議的對照組沒有被納入臨床研究中，所以Zalmoxis?被認(rèn)為其臨床治療效果（SMR）并不充分。

02

與患者相關(guān)的主要臨床終點(diǎn)的選擇

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在法國，Glybera?因其主要終點(diǎn)（甘油三酯水平）存疑被拒絕納入報(bào)銷。Glybera? 用于治療一種罕見的遺傳代謝疾病：脂蛋白脂肪酶（LPL）缺乏癥?；颊呒词共捎玫椭嬍?，但仍然會(huì)導(dǎo)致胰腺炎發(fā)作。LPL缺乏癥的診斷必須通過基因檢測來確認(rèn)。在臨床實(shí)驗(yàn)中，患者給藥后一年的甘油三酯水平缺乏中長期的效果維持。且觀察到了治療反應(yīng)的異質(zhì)性，只有50%的患者其甘油三酯水平降低了40%。透明委員會(huì)在審評報(bào)告中提出該主要臨床終點(diǎn)的臨床相關(guān)性值得懷疑，并且強(qiáng)調(diào)了在實(shí)施臨床研究之前與其討論主要臨床終點(diǎn)的重要性。

03

患者的獲益程度與生活質(zhì)量的改善

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以患者為導(dǎo)向的主要臨床終點(diǎn)和臨床實(shí)驗(yàn)中確定的治療效果主導(dǎo)了先進(jìn)治療產(chǎn)品是否能夠被納入醫(yī)保。以Luxturna? 為例，從其審評過程可以發(fā)現(xiàn)，申請人專注于獲得上市許可，而忽略了收集市場準(zhǔn)入所需的患者獲益評價(jià)。如患者報(bào)告結(jié)局 (Patient-reported outcomes, PROs)，其通常需要從臨床研究中收集，或至少從替代研究中的適當(dāng)受試者群體中收集。衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)要求患者報(bào)告結(jié)局和收集工具必須經(jīng)過驗(yàn)證，并被適當(dāng)?shù)卣系脚R床試驗(yàn)中。申請人同時(shí)也需要確保進(jìn)行適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析，以確定患者在后續(xù)治療中的獲益程度。

Luxturna?并沒有顯示出對生活質(zhì)量的改善。在關(guān)鍵研究使用的功能性問卷 （VFQ?25）沒有直接收集受試者或護(hù)理人員對于健康相關(guān)生活質(zhì)量（Health Related Quality of Life，HRQoL）描述的數(shù)據(jù)。只是提供了六名臨床專家完成該問卷后得出的結(jié)論。聯(lián)邦聯(lián)合委員會(huì)（G?BA）認(rèn)為功能性問卷VFQ?25 沒有得到充分驗(yàn)證，所以沒有將其結(jié)果納入審評范圍。在法國，透明委員會(huì)（TC）因?yàn)橥瑯拥脑蛞矝]有接受該數(shù)據(jù)。最后在英國，國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）對臨床試驗(yàn)中沒有直接分析患者相關(guān)生活質(zhì)量感到失望，并強(qiáng)調(diào)缺乏患者結(jié)局報(bào)告是審評材料中一個(gè)主要的缺陷。

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上市后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集

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先進(jìn)治療產(chǎn)品在市場準(zhǔn)入申請和價(jià)格評估時(shí)，它在開發(fā)過程中所獲得的臨床數(shù)據(jù)規(guī)模較小，隨訪時(shí)間也不夠長。因此上市后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)就顯得非常重要，可以作為該先進(jìn)治療產(chǎn)品的治療方案是否有效的證據(jù)。

在英國，英國國民健康服務(wù)體系 （NHS）對先進(jìn)治療產(chǎn)品實(shí)行不公開的折扣和有條件的報(bào)銷，并且上市許可持有人必須收集3~5年的真實(shí)世界數(shù)據(jù)向國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）報(bào)告。

在德國，自 2019 年以來，聯(lián)邦聯(lián)合委員會(huì)（G-BA）要求，孤兒藥、有條件或特殊情況下獲得上市許可的藥品，強(qiáng)制其收集上市后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行療效評估。目前批準(zhǔn)的先進(jìn)治療產(chǎn)品中有三分之二屬于這個(gè)范圍。

在法國，依據(jù)治療效果付費(fèi)的協(xié)議曾經(jīng)是一個(gè)特例。但其可能會(huì)成為先進(jìn)治療產(chǎn)品的規(guī)范。法國國家科學(xué)院在其對創(chuàng)新藥物評估的行動(dòng)計(jì)劃中指出，對于先進(jìn)治療產(chǎn)品，藥物療效證據(jù)的產(chǎn)生已經(jīng)轉(zhuǎn)移到上市后的授權(quán)階段，并且只能通過連續(xù)的評估來獲得，這必須被納入衛(wèi)生技術(shù)評估的原則中。如果申請人制定上市后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集計(jì)劃，旨在確認(rèn)最長三年內(nèi)產(chǎn)品療效，則有可能獲得有條件的補(bǔ)償。此外，法國國家衛(wèi)生研究院（HAS）要求申辦方向其系統(tǒng)地展示同情性用藥數(shù)據(jù)。

考慮到衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)需要對先進(jìn)治療產(chǎn)品上市后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行審評，建議上市許可持有人提前確定易于監(jiān)測的患者真實(shí)世界數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，這將減少為保持有利的準(zhǔn)入條件所需的長期監(jiān)測的成本。

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與監(jiān)管部門和衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)進(jìn)行早期溝通

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上市許可持有人還應(yīng)盡早與衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)接觸，以降低市場準(zhǔn)入的風(fēng)險(xiǎn)，并確定上市后的真實(shí)世界數(shù)據(jù)收集計(jì)劃。歐洲的監(jiān)管機(jī)構(gòu)（EMA、國家主管當(dāng)局）、衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）機(jī)構(gòu)和歐洲衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)絡(luò)（European Network for Health Technology Assessment, EUnetHTA）均提供先進(jìn)治療產(chǎn)品開發(fā)相關(guān)的咨詢服務(wù)，使申辦方能夠?qū)ζ洚a(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃進(jìn)行改進(jìn)，并降低市場準(zhǔn)入的風(fēng)險(xiǎn)。受到先進(jìn)治療產(chǎn)品的開發(fā)所推動(dòng)，相關(guān)機(jī)構(gòu)鼓勵(lì)關(guān)于上市后證據(jù)生成 (Post-launch Evidence Generation,  PLEG) 的早期對話和建議，因此早期的溝通會(huì)議通常很容易安排。

上述早期溝通會(huì)議能夠幫助申辦方對其上市后證據(jù)生成（PLEG）的研究設(shè)計(jì)提前進(jìn)行磋商，這有助于雙方就研究的重點(diǎn)問題達(dá)成一致，確認(rèn)上市后證據(jù)的通用數(shù)據(jù)元素、研究設(shè)計(jì)原則與合適的數(shù)據(jù)源。早期的溝通能降低市場準(zhǔn)入風(fēng)險(xiǎn)，可以讓申辦方更快地與國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)、衛(wèi)生評估機(jī)構(gòu)和支付機(jī)構(gòu)達(dá)成協(xié)議，從而確?；颊邔ο冗M(jìn)治療產(chǎn)品的可及性。

總結(jié)

先進(jìn)治療產(chǎn)品（ATMP）的適應(yīng)癥中，有不少為罕見病，這使得其規(guī)劃市場準(zhǔn)入策略時(shí)，更需要開發(fā)者與監(jiān)管和衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)密切合作，充分理解這些機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品的關(guān)注點(diǎn)。與此同時(shí)，開發(fā)者也應(yīng)以患者為中心，專注其臨床需求，依賴充分的臨床研究數(shù)據(jù)和真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)獲得良好的衛(wèi)生技術(shù)評估結(jié)果，從而獲得商業(yè)化回報(bào)。