(文章轉自 VCLS Voisin Consulting)

由于罕見病的特殊性，其患者群體規(guī)模小，并且發(fā)病的原因都不盡相同，需要證明其安全性和有效性需要運用一些新的開發(fā)技術和研究手段。

模型引導的藥物開發(fā)

模型引導藥物開發(fā)（Model-Informed Drug Development，MIDD），應用各類數學模型進行定量分析，從而指導藥物研發(fā)，提高研發(fā)效率。MIDD可應用于藥物研發(fā)的各個階段（至少被列入了25個FDA發(fā)布的指導原則），但是由于罕見病患者數量少和開發(fā)者對于罕見病理解有限，MIDD的應用對罕見病研發(fā)來說有著重要的意義。

MIDD試點項目作為2017年FDA再授權法案的一部分，其目的是為開發(fā)者和FDA提供討論MIDD方法的應用場景，包括FDA對于特定藥物開發(fā)的科學建議。在藥物臨床開發(fā)過程中，尤其是罕見病藥物的臨床開發(fā)，定量藥理學模型、基于生理的藥代動力學模型、群體藥代動力學模型、藥效學模型、藥代動力學-藥效學聯(lián)合模型、暴露-反應模型是常見的模型種類。

對于一些只發(fā)生在兒童身上的罕見病，可以利用非臨床研究中收集的數據來確定臨床試驗的劑量。對于這些特殊疾病，健康成年人的研究結果數據往往不能預測患病兒童的藥代動力學或用藥反應，并且由于兒童的發(fā)育差異或疾病致命性，導致事實上沒有成年患者，也無法收集成人患者的數據，所以首次臨床研究必須在目標兒童人群中進行。例如神經元蠟樣脂褐質沉積癥2型（CLN2）的α -纖維素酶劑量選擇，開發(fā)者使用異速標度法非臨床數據進行分析，用于預測兒童患者的藥代動力學參數，并最終預測適當的臨床試驗劑量。

真實世界的數據和證據

一般來說，可參與罕見病常規(guī)干預研究的潛在受試者數量較少，但常規(guī)的臨床研究需要大量患者的支持。即使得到了這些支持，入組慢也是常見現(xiàn)象，無論是被隨機分配到安慰劑組還是標準治療組的，都不太可能引起患者或其家屬的興趣。而另一種研究設計是使用基于外部受控真實數據的單臂研究。

真實世界數據被定義為與患者健康狀況和/或醫(yī)療服務相關的數據，這些數據通常從各種來源收集，如醫(yī)療記錄、醫(yī)療索賠和賬單數據，產品和疾病數據庫，患者產生型健康數據（Patient-generated Health Data, PGHD)。真實世界證據（Real World Evidence, RWE）是從真實世界數據（Real World Data, RWD）分析得出的關于醫(yī)療產品的使用和潛在益處或風險的臨床證據。各監(jiān)管機構均發(fā)布了關于真實世界研究的指導原則。

在真實世界數據的討論中，一個重要的區(qū)別是介入性研究和非介入性研究之間的區(qū)別。介入性研究是指根據研究方案將參與者分配到不同受試組的研究。按照方案進行預先規(guī)定的觀察和分析。隨機對照研究通過對照組的隨機分組來減少偏倚，但可能無法準確反映患者在接受當前標準護理時的實際治療情況，且耗費大量人力，由于病患隨機分配給安慰劑或對照組，入組速度很慢，而且費用昂貴。

非介入性研究，也稱為觀察性研究，是指參與者在常規(guī)醫(yī)療實踐中接受已上市藥物的研究，按擬定的方案進行觀察和分析，無需干預入組，并可以與未接受已上市藥物治療的參與者進行比較。觀察性研究通過反映實際的醫(yī)療實踐來補充隨機對照介入研究，更容易入組，耗費的資金和人力也更少。非介入性研究有助于將新的治療方法引入醫(yī)療實踐，特別是對于已獲得加速批準的產品，并有助于回答藥物經濟學和患者偏好問題。然而，必須注意確保真實世界的數據的可靠性和相關性，以支持監(jiān)管決策。

疾病自然史研究

目前對大多數罕見病的認識都停留在早期探索階段，疾病自然史信息的缺乏增加了罕見病藥物研發(fā)的難度，因此，開展疾病自然史研究可為罕見病藥物研發(fā)提供豐富的信息。

疾病自然史是指在未做干預的情況下，疾病從發(fā)生到進展，直至穩(wěn)定、痊愈或者惡化并導致個體死亡或永久性功能喪失的預后和轉歸全過程。自然史研究是一項前瞻性觀察性研究，目的是跟蹤疾病的病程，其重點在于疾病本身，而不是任何特定的治療干預。

通常研究者會建立一些罕見病患者注冊/登記數據庫，以病患注冊登記數據為基礎進行研究，收集關于特定疾病的信息，并持續(xù)關注疾病未來的發(fā)展。但是由于現(xiàn)有罕見疾病患者注冊數據庫自身的局限性，提供的可用并且可靠的疾病自然史非常有限。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的國家轉化科學促進中心（National Center for advancing translational sciences，NCATS）為罕見病患者注冊/登記數據庫提供支持，并為該計劃為如何建立和維護登記提供指導。國家罕見病組織（The National Organization for Rare Disorders，NORD）已經建立了一個平臺來支持罕見病的登記，以收集確定相關疾病自然進展所需的數據。歐盟罕見病專家委員會也發(fā)布了關于罕見病患者登記的建議。

自然史研究以多種方式用于罕見疾病藥物開發(fā)。了解疾病的全部表現(xiàn)有助于藥品的研究設計。疾病早期患者與疾病晚期患者的反應可能不同。疾病進展速度將有助于確定適當的研究時間以及進行評估的最佳時間。生物標志物和替代終點驗證依賴于對疾病進展的理解，最后，自然史研究還可作為臨床研究外部對照的數據來源。

識別和開發(fā)生物標記物

生物標志物是客觀測量和評估的特征，作為正常生物過程、致病過程或治療干預的藥理反應的指標。幾乎在每一項臨床研究中都會使用生物標記物。替代終點是一種標記，包括實驗室檢驗、x射線圖像、生命體征或其他被認為能夠預測臨床獲益的測量，但其本身不屬于臨床獲益的范疇。一些罕見病疾病嚴重或危及生命，沒有可用的治療方法，替代終點是藥品開發(fā)中的重要工具，但使用替代終點需要生物標志物測試的分析和臨床驗證來證明。

以患者為中心的藥物開發(fā)

鑒于可參加罕見病臨床研究的受試者數量較少，消除患者參與研究的障礙并解決他們的關切和擔憂對研究進行非常重要。以患者為中心的臨床開發(fā)項目更有可能引起潛在參與者和研究人員以及支付方的興趣。

以患者為中心的藥物開發(fā)（Patient-Focused Drug Development, PFDD）是一種系統(tǒng)的方法，獲得患者的治療和用藥經驗、感受和想法，并優(yōu)先考慮，將患者提出的意見和建議納入藥物開發(fā)和評估中。PFDD在過去50年中逐漸被提及，盡管該術語是在2018年正式由美國《21世紀治愈法案》規(guī)定第一次引入，并出臺了相關的指導原則。

盡管大多數安全性和有效性治療方案最初由臨床研究人員評估，但患者也提供了臨床結果評估，如患者報告結果（patient reported outcomes, PRO）。關節(jié)炎治療試驗就是一個例子，該試驗依賴于患者訪談或者問卷收集的數據。然而，PFDD涉及的遠不止PROs。

多年來，罕見病患者組織，包括那些致力于罕見病的組織，如NORD，在罕見病患者護理中發(fā)揮了重要作用。他們組成支持性小組，分享有關醫(yī)療資源和有益治療的信息，并為治療指南的制定做出了貢獻。除了以罕見病患者為中心的活動外，罕見病患者組織還代表罕見病患者面向外部于社會面進行互動。罕見病患者權益倡導組織致力于提高人們對這些基本上不為人知的疾病的認識，并為研究籌集資金。他們研究人員和制藥公司一起倡導為那些沒有有效治療方法的疾病開發(fā)治療方法。他們還致力于起草立法，使監(jiān)管機構批準罕見病治療藥品的決定更加透明。

隨著藥品開發(fā)的進步，除PROs以外的信息收集也取得了進展?；颊唧w驗數據（PED）被定義所有由患者端（但不限于患者本人）提供的有關患者對疾病和治療的體驗、需求、觀點、偏好等信息。有意義的患者體驗數據可以作為藥物獲益和風險評估的科學依據之一。PROs是PED的一個例子。PED還包括患者注冊數據、自然史研究數據、患者焦點小組報告、患者調查數據、臨床結局評估（clinical outcome assessment, COA）和患者偏好信息（patient preference information，PPI）。

隨著監(jiān)管機構對患者有意義的治療效果的越發(fā)關注，其已經制定了一系列指導文件，以改進方法確定要調查哪些患者，以及如何收集高質量、可靠和可重復的患者偏好和臨床數據。PFDD會繼續(xù)發(fā)展，將包括對參與臨床試驗的患者可接受的前瞻性的臨床研究設計、治療方法和數據收集方法的建議。罕見病患者和罕見病倡導團體還有助于制定合適的上市后監(jiān)測、定價和報銷戰(zhàn)略，支持為罕見疾病提供更多的治療選擇。

基因治療

罕見遺傳疾病的數量很難量化。估計在6000到7000種之間。表型的數量可能更多，修改或替換相關DNA就能提供一種治療選擇。

基因療法是一種用健康的基因替代致病基因，使功能異常的致病基因失活，或將新的/修改過的基因引入體內以治療疾病的治療方式。此類治療產品包括裸核酸、非病毒載體、病毒載體和細胞介導基因治療。對于一些沒有藥物治療的疾病，這些是有吸引力的治療選擇。

與疫苗一樣，基因治療產品在單次給藥后可能具有持續(xù)的生物活性。由于治療可能僅限于單次終身劑量，因此預測有效劑量和病媒最佳給藥途徑的模型對基因治療產品開發(fā)的成功至關重要。

此類產品的效果也可能隨著時間的推移而變化，因此在給藥后，收集關于免疫原性、安全性和有效性的觀察可能需要持續(xù)數年。FDA于2020年發(fā)布了《罕見病的基因治療》，為擬開發(fā)用于治療罕見病的基因治療產品提供科學建議，包括基因治療臨床研究和CMC藥學部分的高層次討論。除此之外，F(xiàn)DA還頒布了針對血友病和神經退行性疾病的基因治療產品開發(fā)指導原則。另外，指導文件指出需要從患者的角度收集有關基因治療臨床效益的信息，以及如何在營銷應用中包括這些信息。

系列總結

值此每年一度的罕見病日，希望本文可以對罕見病藥物的開發(fā)者有所幫助，也同時吸引更多人加入關注罕見病開發(fā)的隊伍中來，滿足更多未被滿足的治療需求。VCLS作為一家布局全球的臨床研究和藥政咨詢公司，也謹以此文支持2023年的國際罕見病日，以自己的行動點亮罕見病的生命色彩。

---

關于創(chuàng)思立信生命科學

EC?Innovations?（創(chuàng)思立信集團）為全球領先的醫(yī)療與生命科學公司提供了超過?27 年的專業(yè)翻譯服務，是眾多世界級生命科學公司的優(yōu)選語言服務供應商。我們專注為客戶提供生物技術、制藥、臨床診斷和醫(yī)療器械領域的翻譯和本地化解決方案，eCTD?申報和國際藥政咨詢服務。

欲了解更多信息，請訪問 EC Innovations 生命科學與醫(yī)藥翻譯。