上一篇我們探討了在美國和歐盟注冊申請中的質(zhì)量/藥學部分注冊材料，接下來將主要分析非臨床和臨床部分兩個區(qū)域的差異性要求以及準備中的應對措施。
MAA以及NDA/BLA申請，非臨床部分在內(nèi)容上幾乎沒有差異，因為美國和歐盟都參考ICH Non-Clinical Guideline S1 to S11。以下部分概述了將NDA/BLA非臨床部分轉(zhuǎn)換為MAA時應考慮的要點。這里需要強調(diào)的是，環(huán)境風險評估/環(huán)境分析（ERA/EA）雖然作為區(qū)域特定信息屬于模塊1，但在歐盟通常是由申請人的非臨床部門負責，而在美國則一般由藥學部門負責。歐盟的注冊需要提交ERA報告（少數(shù)例外），美國FDA則要求提交EA。FDA也可能要求細胞、基因和組織治療產(chǎn)品提交EA。在大多數(shù)情況下，NDA/BLA和MAA在模塊4的內(nèi)容上沒有真正的區(qū)別，應盡可能提交所有可用的研究報告以支持目標適應癥。
非臨床部分
模塊2.4 非臨床綜述
非臨床綜述（模塊2.4）應提供模塊4所包含信息的綜合分析。在歐盟，這個部分應該是對可用和缺失的非臨床數(shù)據(jù)的批判性評價 （critical assessment）。
模塊2.6 非臨床總結(jié) & 模塊4 非臨床研究報告
Juvenile toxicology studies：具體內(nèi)容請參考ICH M3(R2)指南。這些研究通常需要提前與EMA兒科委員會(PDCO)討論，作為商定的兒科調(diào)查計劃(PIP)的一部分，PIP應在在MAA提交之前得到PDCO的批準。
Dependence potential：對化學結(jié)構(gòu)或藥理上與其他已知有濫用潛力或能產(chǎn)生精神活性作用的藥品相似的CNS產(chǎn)品，歐盟要求在NDA中進行濫用潛力（abuse potential）評估。該評估除有關(guān)化學和臨床數(shù)據(jù)外，還應包括對非臨床藥理學研究、動物行為和依賴性藥理學研究數(shù)據(jù)的總結(jié)、解釋和討論。EMA對這些數(shù)據(jù)的要求通常是具體問題具體分析 （case-by-case basis）
Photo-toxicity/allergy：ICH S10中定義了對新原料藥、用于皮膚應用的新輔料和光動力療法產(chǎn)品需要進行相關(guān)評價，這對美國和歐盟的申請都適用。在美國，對于通過皮膚遞送的產(chǎn)品，F(xiàn)DA可以要求對擬上市的配方進行專門的光毒性臨床試驗。
臨床部分
對于治療類的藥物，NDA/BLA和MAA的臨床研究部分的注冊要求確實存在差異，主要是因為：
- 每個地區(qū)適用不同的監(jiān)管指南
- 每個地區(qū)有不同臨床治療實踐
- 每個地區(qū)的風險管理方法不同
模塊2.5 臨床綜述 & 模塊2.7 臨床總結(jié)
臨床綜述：模塊2.5的臨床綜述在MAA的材料中應該以批判性的總結(jié)呈現(xiàn)。但是，對于申請人來說，這有一定的爭議，在FDA的申請中通常不要求申請人進行這類評價，因為這是該機構(gòu)本身的職責。因此，美國申請人通常不愿意向監(jiān)管機構(gòu)描述臨床數(shù)據(jù)包中的差距或數(shù)據(jù)本身的局限性，而往往傾向于將此留給監(jiān)管機構(gòu)來指出和評估。
衛(wèi)生當局的臨床研究指南和建議：適用于每個地區(qū)藥物開發(fā)的監(jiān)管指南，可能會在研究設計方面提供不同的建議，尤其是臨床終點。另外，對照藥物在不同區(qū)域的可及性在也是需要考慮的一個重要因素。此外，來自歐洲藥品管理局/國家科學咨詢會議和歐盟MAA預提交會議的反饋，可能與FDA在IND和NDA前階段向申請人提供的建議不同。
統(tǒng)計方法：為了分析相對于基線變化，EMA通常要求使用ANCOVA模型對基線協(xié)變量進行調(diào)整。針對臨床試驗中高脫離率情況下缺失數(shù)據(jù)的處理，F(xiàn)DA尚未公布關(guān)于相關(guān)指導原則，建議與審查組討論所需要的敏感性分析的必要性/類型。而EMA指南規(guī)定了敏感性分析的具體要求。
治療指南：疾病管理、現(xiàn)有治療手段、目標適應癥中的醫(yī)療需求等等這些因素在兩個地區(qū)之間，甚至在不同的歐盟成員國之間可能有很大的不同（例如在腫瘤學方面），因此必須在將NDA/BLA轉(zhuǎn)換為MAA的早期考慮，最好是在進行注冊臨床研究之前進行評估。
國外數(shù)據(jù)對歐盟的外推：在歐盟以外進行研究的情況下，鑒于各區(qū)域之間在種族和/或醫(yī)療和社會環(huán)境方面的潛在差異，需要評估研究結(jié)果是否對目標群體中的大多數(shù)歐洲個人具有普遍代表性。值得注意的是，如果臨床研究是在包括歐洲在內(nèi)的世界不同地區(qū)進行的，申請人應主動對該產(chǎn)品在歐洲人群中的有效性進行分析，這在MAA審評中可能會被提出來。
模塊5 臨床研究報告（CSR）
綜合有效性和安全性分析( Integrated efficacy and safety analyses)：NDA/BLA模塊5中通常需要包括綜合有效性總結(jié)(ISE)和綜合安全性總結(jié)(ISS)，而MAA中不會要求ISE和ISS。在MAA中，綜合有效性和安全性分析的結(jié)果應分別在模塊2.7.3和2.7.4中總結(jié)。具體詳細分析應放在模塊5.3.5.3中；根據(jù)我們的經(jīng)驗，ISE/ISS格式對于這些詳細分析是可以接受的。在NDA中，允許從模塊2.7.3和2.7.4到模塊5中的ISE和ISS的進行信息交叉引用。在MAA中，模塊2.7.3和2.7.4應該被視為獨立的部分（信息可以從ISE/ISS中提??；但是對模塊5的交叉引用通常是有限的）。
臨床研究報告簽名：用于MAA申請中的CSRs的簽署人必須是列入MAA的主要研究者或協(xié)調(diào)研究者（coordinating investigator），而在美國編寫的CSRs中，簽署人往往只是申辦方的醫(yī)學監(jiān)察人員。
在某些治療領域或者針對某些特定疾病的治療的新藥臨床開發(fā)中，EMA和FDA通常會制定各自的監(jiān)管指南。當一個區(qū)域有相關(guān)指導原則時，申請人通常會遵循。如果申請人認為有合理的理由不遵循相關(guān)的指導原則，應盡可能向監(jiān)管機構(gòu)尋求科學建議。即使監(jiān)管機構(gòu)的建議在理論上沒有約束力，當申請人決定不遵循所提供的建議（或如果建議在各機構(gòu)之間存在分歧），那么必須在CTD模塊的相關(guān)章節(jié)中詳細說明理由。
作為兩個地區(qū)之間研究設計差異的一個例子，對于治療帕金森病(PD)的藥物，F(xiàn)DA在早期PD藥物開發(fā)中允許以安慰劑對照，而歐盟指南則額外要求的有一個陽性藥物對照組（active comparator)。
此外，對于控制體重的產(chǎn)品，F(xiàn)DA可以接受以體重比基線下降至少5%作為主要臨床終點的設計，而根據(jù)歐盟指南，療效的主要證明應該基于治療組的平均體重比基線下降至少5-10%，并且相比安慰劑組的平均體重下降不少于5%。
這兩個例子強調(diào)了申請人需要盡早考慮全球產(chǎn)品開發(fā)計劃，以顧及到兩個地區(qū)之間臨床需求的潛在差異。在將BLA/NDA轉(zhuǎn)換為MAA（反之亦然）時，重要的根據(jù)這些方面的差異調(diào)整申報內(nèi)容，并且科學的論證所采取方式的合理性。
風險評估及管理
風險評估已成為監(jiān)管審批過程中的一個重要考慮因素。在歐盟申請MAA時，風險管理計劃(RMP)必須包括在MAA模塊1中。歐盟RMPs應遵循詳細模板編制，包括關(guān)于產(chǎn)品安全概況，定義如何預防或盡可能減少患者的風險，詳述有關(guān)安全性和有效性的研究計劃和其他活動，列出產(chǎn)生副作用的風險因素，并衡量最小化風險措施的有效性。隨著藥物警戒系統(tǒng)的運行帶來的新的信息，RMP在藥物的整個生命周期中也需要不斷地修改和更新。
在美國，風險管理包含在NDA/BLA的風險評估和降低策略 (REMS)章節(jié)中。FDA對REMS要求是僅涉及非常規(guī)的風險（不能通過標簽和流通控制管理的），例如，如果一種藥物有可能在一個病人群體中大量標簽外使用，而在這個群體中利益-風險考慮大大低于常規(guī)人群，這種情況下就可能需要REMS，其中包括藥物指南、對醫(yī)生的相關(guān)培訓以及流通控制。
美國的申請人有時不愿意在申請?zhí)峤磺芭cFDA積極討論REMS，因為擔心FDA可能在該機構(gòu)開始審查之前就“預先意識到”該藥物存在重大安全風險。另一方面，F(xiàn)DA關(guān)于強制需要REMS的決定可能發(fā)生在審查過程的后期（即一旦臨床審查完成，醫(yī)學審查員的報告被FDA管理層發(fā)布和閱讀）；REMS的后期制備、審評和批準會延長NDA/BLA的審評時間，并最終推遲新藥的注冊。因此，在任何情況下，將RMP轉(zhuǎn)換為REMS都不是一個簡單的過程，必須預先做好充分準備。
本系列即將迎來最后一篇內(nèi)容，對于模塊1-行政信息部分的分析和系列綜述及總結(jié)，敬請期待。